Biološka zdravila: Obetavna da, čudežna ne

dr. Janja Ocvirk, dr. med., spec. internistka
dr. Janja Ocvirk, dr. med., spec. internistka (Foto: Diana Anđelić)

V sodobnem onkološkem zdravljenju so si biološka zdravila že dodobra utrdila mesto. Zaradi svojega mehanizma delovanja imajo povsem novo oziroma drugačno vlogo, ki je v marsikaterem pogledu postavilo na glavo dosedanje zdravljenje, in biološka zdravila je obdal sloves čudežnih. Ponujajo upanje težko bolnim onkološkim bolnikom. Kako čudežna so v resnici, kakšen je njihov mehanizem delovanja in v čem se razlikujejo od kemoterapije, smo se pogovarjali z dr. Janjo Ocvirk, dr. med., specialistko internistko z Onkološkega inštituta v Ljubljani.

Dr. Janja Ocvirk, dr. med.Splošna javnost zelo veliko pričakuje od bioloških zdravil in mnogi jim pravijo kar čudežna zdravila. Ali je tolikšno zaupanje v ta zdravila upravičeno?

Biološka zdravila so predvsem drugačna od citostatikov, ki so v rabi v kemoterapiji. Imajo drugačen mehanizem delovanja, saj imajo prijemališča drugje kot citostatiki. Prva biološka zdravila smo uporabljali pretežno v kombinaciji s kemoterapijo, saj sama niso bila dovolj učinkovita. Zdaj je na voljo tudi nekaj tarčnih zdravil iz skupine malih molekul, ki jih uporabljamo tudi v monoterapiji. Zdravila imajo različne načine delovanja in jih kombiniramo, predvsem zato, ker je tako njihova učinkovitost večja. Sprašujete, ali so to čudežna zdravila. Vsekakor niso in ne pozdravijo vseh bolnikov. Še kar nekaj časa bo treba počakati, preden bo možno vplivati na genom in nekatere druge mehanizme delovanja. Šele takrat, ko bo možno to, bomo lahko iznašli zdravilo, ki bo pozdravilo vse oblike raka in mu bomo lahko rekli čudežno.

V čem so ključne razlike med biološkimi zdravili in citostatiki, če govorimo o delovanju enih in drugih?

Biološka zdravila so beljakovine, pridobljene iz biološkega materiala. Najnovejša biološka zdravila, ki so se pojavila v zadnjih nekaj letih, so tudi protitelesa proti nečemu, bodisi proti določenemu rastnemu dejavniku ali receptorju za rastni dejavnik. Kot protitelesa se vežejo na rastni dejavnik ali na receptor za rastni dejavnik in zaustavijo vse procese, ki bi sicer odvili in zgodili, če bi se na receptor vezal ligant ali če bi tisto preprosto lahko delovalo. Če poenostavim, protitelesa inhibirajo ali preprečujejo delovanje posameznega procesa v maligni celici. Kemoterapija oziroma citostatiki pa imajo več načinov delovanja. Delujejo predvsem na rast, razvoj in razmnoževanje celice. Celični ciklus, ki ima več faz, lahko ustavljajo na več ravneh. Citostatiki delujejo bodisi na podvojitev nukleinske kisline bodisi na podvojitev celice, ko je genski material v njej že razdeljen. To sta največji oprijemališči citostatikov.

Kaj pa neželeni učinki enih in drugih zdravil?

Citostatiki imajo več neželenih učinkov, predvsem zato, ker ne izbirajo samo malignih celic, ampak delujejo na vse celice v telesu, ki se hitro delijo. Zmanjšujejo namreč njihovo število. Vplivajo predvsem na celice kostnega mozga in sluznice; v povezavi s tem se pojavi tudi največ neželenih učinkov. Biološka zdravila pa so tarčna in so bolj usmerjena na maligne celice, zlasti na tiste, ki imajo to tarčo na sebi in jo izražajo. Tarče so izbrane tako, da je tarča za zdravilo nekaj, kar maligna celica premore v veliki količini, zdrave celice pa v manjši. Res pa je, da tudi biološka zdravila delujejo na zdrave celice, vendar v občutno manjšem obsegu kot citostatiki.

Za biološka zdravila velja, da so bolniku prijaznejša. Ali gre pri tem samo na neželene učinke ali tudi za kaj drugega?

Predvsem imamo v mislih manj neželenih učinkov in bolj specifično delovanje na tumorsko celico, vendar je treba takoj dodati, da tudi biološka zdravila niso povsem brez neželenih učinkov, le da so ti drugačni kot pri kemoterapiji. To nikakor ne pomeni, da niso obremenjujoča za bolnika. Eden od takšnih učinkov je splošna utrujenost, denimo, kar utegne biti za onkološkega bolnika, ki je že tako oslabljen in izčrpan, velik problem. Drugi možni neželeni učinek so alergične reakcije, kožni izpuščaji, obnohtne spremembe in še bi lahko naštevala.

Rekli ste, da biološka zdravila še ne bodo kmalu izrinila kemoterapije, če jo sploh kdaj bodo. Ali lahko pričakujemo, da bodo biološka zdravila kdaj osnovni ali zlati standard sistemskega zdravljenja in bodo na prvem mestu, pred kemoterapijo?

Biološka zdravila za zdaj ne bodo izpodrinila kemoterapije, če ne zaradi drugega razloga, pa zato, ker je še precejšnje število tumorjev, za katere ni ne tarčnih ne bioloških zdravil. Kako bo v prihodnosti, je težko napovedati. Upamo, da bo šel razvoj naprej in da bomo dobili boljša zdravila za citostatsko zdravljenje. Trenutno kemoterapija še vedno ostaja zlati standard sistemskega zdravljenja in tako bo tudi v naslednjih nekaj letih. Res pa je, da nam je na voljo kar nekaj bioloških zdravil in da prihajajo vedno nova. Zdaj imamo biološka in tarčna zdravila za zdravljenje tumorjev dojk, tumorjev prebavil in ene od oblik levkemije. Tudi za zdravljenje ledvičnih tumorjev prihajata novi zdravili, mali molekuli; to je nadvse pomembno zlasti zato, ker za te tumorje ni učinkovite kemoterapije. Tarčna zdravila so na voljo tudi za zdravljenje nekaterih pljučnih tumorjev; za zdaj jih uporabljamo še v drugi liniji, vendar jih lahko kmalu pričakujemo v prvi liniji in najbrž tudi v kombinaciji s kemoterapijo. Res pa je, da kombinacije citostatikov in bioloških oziroma tarčnih zdravil ne prinesejo vedno najboljših rezultatov, zato jih je včasih bolje predpisati v zaporedju, najprej enega in nato še drugega. Tako kot pri drugih zdravilih namreč utegne priti do interakcije. Nedavno je bilo registrirano tudi tarčno zdravilo za zdravljenje tumorjev trebušne slinavke. To je zdravilo, ki je že v rabi za zdravljenje pljučnega raka, zdaj pa je dobilo novo indikacijo.

Morebitno slovo od kemoterapije me tako zelo zanima predvsem zaradi zloveščega prizvoka, ki ga ima že desetletja, zaradi česar se je ljudje bojijo bolj kot vseh oblik zdravljenja malignih bolezni.

Res se ljudje na splošno kemoterapije še vedno zelo bojijo, ta strah pa izvira še iz obdobja, ko nismo imeli učinkovitih zdravil proti slabosti, zaradi česar so bolniki zelo trpeli zaradi slabosti in bruhanja. Slabost in bruhanje sta akutna neželena učinka, ki se pojavljata pri kemoterapiji in ju bolniki najtežje prenašajo, čeprav so zapleti zaradi sepse, denimo, enako hudi in neprijetni, toda ker so redkejši, se o njih ne govori veliko in se jih bolniki ne bojijo. Toda kot sem dejala, zdaj so na voljo nadvse učinkovita in varna zdravila proti slabosti, s katerimi te simptome kemoterapije zelo dobro nadzorujemo. Naj še enkrat poudarim, da imajo tudi biološka zdravila neželene učinke, kot so splošno slabo počutje, kožno vnetje, izpuščaji, spremembe ob nohtih, ki tudi niso tako nedolžni. Mozoljavost in izpuščaji so za marsikoga lahko zelo neprijetni, zlasti če hodi v službo in ima veliko opraviti z ljudmi.

Nenehno govorite o bioloških in tarčnih zdravilih, vmes se je pojavil tudi izraz mala molekula. Ali lahko, prosim, razložite razliko v terminologiji?

Tarčna zdravila so zdravila, ki so usmerjena proti določeni tarči, na katero delujejo. Lahko bi dejali, da je najstarejše tarčno zdravilo hormonska terapija, le da je nikoli nismo tako imenovali. Večina bioloških zdravil in večina malih molekul so tarčna zdravila, ker so usmerjena na posamezno tarčo. Nekatere od malih molekul imajo celo dve ali več tarč.
Biološko zdravilo je zdravilo, pridobljeno iz biološkega materiala; sem, denimo, sodijo beljakovine, ki so največkrat tudi protitelesa. Male molekule pa so manjše molekule, inhibitorji, in niso sestavljene iz aminokislin, zato jih − čeprav delujejo na tarče − ne moremo uvrščati med biološka zdravila. Biološka zdravila so samo tista, ki so bila z genskim inženiringom pridobljena iz biološkega materiala. Sem sodijo interferoni, skupina protiteles, zaviralci angiogeneze (rasti žil v tumorju) in EGFR (zaviralci epidermalnega rastnega faktorja). Po svoji sestavi so proteini − bodisi v enem delu svoje sestave bodisi v celoti.
Male molekule pa vse to niso, zato jim ne rečemo biološka zdravila, ker pa so usmerjena proti točno določeni tarči, jih uvrščamo v skupino tarčnih zdravil.

Zanimivo je, da nekatera biološka ali tarčna zdravila najprej registrirajo samo za eno vrsto raka, pozneje pa še za zdravljenje drugih oblik raka, ki s prvo niso v povezavi. Takšen primer je cetuksimab, ki je v rabi za zdravljenje raka debelega črevesa ter raka glave in vratu. Kdaj in v kateri fazi se izkaže dvojna ali celo širša uporabnost posameznega biološkega ali tarčnega zdravila?

To se zgodi tako kot za prvo indikacijo. Zdravilo začne svojo pot v laboratoriju, kjer najprej opravijo sintezo ter ga preizkusijo na celičnih in tkivnih kulturah, nato pa gre v klinične raziskave, ki imajo več faz. Onkološke raziskave se nekoliko razlikujejo od drugih; v fazi I namreč vsa zdravila − razen onkoloških − preizkušajo na zdravih prostovoljcih. V onkoloških kliničnih raziskavah pa fazo I opravljamo pri bolnikih, pri katerih je standardno zdravljenje že izčrpano. Bolniki se seveda sami odločijo za sodelovanje v raziskavah; namen in cilj raziskave jim je treba jasno predstaviti. V tej fazi ugotavljamo, ali je zdravilo sploh učinkovito ali ne in v kakšnem odmerku, običajno pa zdravilo v fazi I preizkušamo na različnih tumorjih. Ve se, kateri tumorji imajo tarčo, na katero deluje posamezno zdravilo, saj to preiskujejo že pri raziskavah na tkivnih kulturah. V fazi II raziščemo učinkovanje zdravila na eni vrsti tumorja, tisti, za katero se je že v fazi I ali v predklinični fazi izkazalo, da bi utegnilo biti učinkovito. Če se v fazi II potrdi, da je dejansko varno in učinkovito, v fazi III poleg učinkovitosti in varnosti preverimo še to, ali zdravilo v resnici prispeva k ozdravitvi, daljšemu preživetju in boljši kakovosti preživetja. Kadar so izsledki dobri, zdravilo dobi dovoljenje za registracijo. Eno od takšnih zdravil se je najprej izkazalo pri raku debelega črevesa in danke, kjer so ga najprej testirali, tudi zato, ker je bilo v prejšnjih letih na tem področju manj zdravil, zdaj pa se bo njegova raba razširila še na zdravljenje raka dojk in pljuč. Za zdravljenje raka dojk je bilo namreč doslej na voljo veliko več zdravil. Nekaj kliničnih raziskav je v fazi II tudi za zdravljenje tumorjev trebušne slinavke in nekaterih drugih, denimo melanomov. Toda te raziskave so še na začetku in še nekaj časa bo minilo, preden bodo zbrani vsi dokazi in registrirana zdravila za te indikacije.

Zakaj so nekatera zdravila primerna za vse bolnike s posamezno obliko raka, denimo za raka glave in vratu, nekatera druga zdravila, denimo za raka dojke, pa samo za nekatere bolnice?

Ta zdravila delujejo na tarčo in tumor mora imeti to tarčo, če naj zdravilo nanj tudi učinkuje. Eno od zdravil ima zelo dober sistem za določanje tarče (HER-2 receptorja). Če je HER-2 izražen, je zdravilo primerno, če pa HER-2 ni izražen, zdravilo ne pomaga. Pri podobnem zdravilu so najprej tudi poskušali s testiranjem na tarčo, vendar neuspešno. Vemo pa, da imajo tumorji glave in vratu ter tumorji debelega črevesa in danke v več kot 80 odstotkih izraženo tarčo, torej izražen receptor za epidermalni rastni faktor (EGRF), po drugi strani pa nimamo natančnega in učinkovitega testa za njegovo določanje. Sprva smo poskušali zdraviti samo bolnike, ki so imeli izraženo to tarčo, vendar smo pozneje ugotovili, da to zdravilo pomaga tudi tistim, ki te tarče niso imeli izražene ali pa je bila pri njih komajda izražena. To pomeni dvoje: da test za določanje tarče ni ustrezen in da lahko zdravimo vse bolnike, medtem ko se je pri tumorjih dojk izkazalo, da zdravilo pomaga samo tistim, ki imajo tarčo zelo izraženo, ter da je obstoječi test dober in zanesljiv.

Prej ste že našteli kar nekaj oblik raka, za katere so že ali še bodo na voljo biološka zdravila. Ali lahko pričakujemo, da boste v prihodnosti zdravili z biološkimi zdravili prav vse oblike raka?

Ker je v razvoju zelo veliko novih zdravil, tudi iz drugih skupin, ne samo iz teh, ki sva jih našteli, najverjetneje da. Za skorajda vse oblike raka že potekajo klinične raziskave, vendar so še na začetku, zato zdravil zagotovo še ne bo v nadaljnjem letu ali dveh, vsekakor pa jih lahko pričakujemo v prihodnosti.

Cena bioloških zdravil je nekajkrat višja od zdravljenja s kemoterapijo. Se lahko nadejamo tudi biogenerikov?

Najbrž da. Tako kot pri drugih zdravilih bo tudi tu prišlo do nastanka generičnih zdravil, seveda pa zaščita inovativnih zdravil traja določeno število let in v tem času generična zdravila ne smejo priti na trg. Vseeno menim, da bomo dočakali biološka generična zdravila, čeprav je postopek pridobivanja bioloških zdravil nekoliko zahtevnejši.

To bo najbrž pocenilo zdravljenje.

Upajmo, da res, čeprav se cene tudi ob prihodu generikov ne znižujejo tako, kot bi pričakovali. Morda bo zdaj, ko je Slovenija del EU, tudi na tem področju kaj drugače.

Ali ste vedeli, da …

… so bila prva biološka zdravila interferoni. Pridobili so jih iz živalskih serumov, pozneje pa so začeli biološka zdravila pridobivati z genskim inženiringom. Sodobno izdelovanje bioloških zdravil temelji na rekombinantnem postopku.

Svetlana Novak

Svetlana Novak diplomirana medicinska sestra

Postavi vprašanje

Nastja Lazar

Nastja Lazar dr. med. spec. dermatovenerologije

Vsi Viva strokovnjaki