Z genomskim profiliranjem do ustreznejšega zdravljenja raka

doc. dr. Martina Vrankar, dr. med., spec. internistične onkologije
doc. dr. Martina Vrankar, dr. med., spec. internistične onkologije (Foto: Gordana Grlič)

Onkologija je v zadnjih 15 letih dosegla izjemen napredek, ki gre vse bolj v smeri individualizirane ali personalizirane medicine oziroma zdravljenja. Povedano preprosto to pomeni, da bolnik prejme takšno zdravljenje in kombinacijo zdravil, ki je učinkovita prav za njegovo obliko raka. Vse bolj je namreč jasno, da se tumorji med seboj biološko in molekularno razlikujejo tudi pri isti lokaciji raka. Raziskovanje teh značilnosti je močno olajšalo odkritje človeškega genoma, ki je omogočilo vpogled v genske spremembe tumorskih celic in s tem boljše razumevanje razvoja rakastih celic.

Tako zdaj že poznamo kar nekaj genov, ki so lahko spremenjeni pri posameznih vrstah raka in prek katerih poteka ključno signaliziranje v razvoju različnih vrst rakavih celic. Na voljo je tudi vse več tarčnih zdravil, ki so usmerjena na točno določene genske spremembe v tumorju in jih onkologi že nekaj let uporabljajo, pravi sogovornica doc. dr. Martina Vrankar, dr. med., spec. onkologije in radioterapije z Onkološkega inšti­tuta Ljubljana.

Postopek, s katerim je možen vpogled v biomolekularne lastnosti tumorja, se imenuje obširno genomsko profiliranje. Gre za edinstveno metodo, s pomočjo katere je možno iz enega tumorskega vzorca določiti zaporedje velikega števila genov. To pomeni, da zdravniki dobijo informacijo o tem, katere pomembne mutacije se pojavljajo v tumorju, s tem pa tudi dragocenega vodnika pri izbiri najustreznejšega zdravljenja.

Kaj je torej genomsko profiliranje?

Z genomskim profiliranjem se je v onkologiji začela nova era »personaliziranega« – posamezniku prilagojenega zdravljenja, ki nekaterim bolnikom daje boljše možnosti zdravljenja. Iz raziskovanja tumorskega genoma vemo, da ima večina rakov veliko mutacij. Poznamo številne gene, ki so lahko spremenjeni pri posameznih vrstah raka, vemo pa tudi, da so nekatere mutacije pomembne za preživetje rakavih celic, druge pa ne.

Te mutacije, pravimo jim tudi molekularni označevalci, se na različne načine izražajo v tumorskih celicah in na nekatere od teh poti lahko vplivamo z zdravili, kot so tarčna zdravila. Ta so pogosto bolj učinkovita, z boljšim odgovorom na zdravljenje v primerjavi s tradicionalnimi citostatiki. Tako je denimo pri obravnavi raka pljuč, kjer delujem, v zadnjem desetletju prav z identifikacijo molekularnih označevalcev in razvojem tarčnih zdravil prišlo do velikega preboja v zdravljenju in za nekatere bolnike je usodna bolezen postala obvladljiva več let.


Katere informacije skušate s tem postopkom pridobiti?

Genomsko profiliranje se pri nekaterih rakih uporablja v vsakodnevni klinični praksi in določen nabor molekularnih označevalcev je osnova pato-histološkega izvida. Gre za preiskavo omejenega števila genov in zaznavanje tistih mutacij, katerih prisotnost vpliva na izbor zdravljenja ali nam omogoča napoved poteka rakave bolezni.

Metode in obseg genomskega profiliranja se nenehno razvijajo in izboljšujejo. Zelo podroben vpogled v lastnosti tumorja nam omogočajo metode obširnega genomskega profiliranja (CGP – angl. comprehensive genomic profiling), ki iz vzorca tumorskega tkiva naenkrat preverijo zaporedje zelo velikega števila genov. Tako dobimo iz enega testa podatek o mutacijah, ki so prisotne v celicah posameznega tumorja. Ena od najobsežnejših je validirana metoda obširnega genomskega profiliranja FoundationOne® CDx, ki jo je tudi odobrila Ameriška agencija za hrano in zdravila FDA.

Test preveri 324 genov in še dve tumorski lastnosti, ki se razlikujeta pri vsakem bolniku: mikrosatelitno nestabilnost (MSI – angl. microsatellite instability) in tumorsko mutacijsko breme (TMB – angl. tumor mutational burden). Ta dva podatka sta pomembna pri presoji o tem, ali bi bilo bolnika smiselno zdraviti z imunoterapijo. Test smo pred kratkim začeli uporabljati tudi pri nas.

Kako te informacije vplivajo na potek oziroma izbor zdravljenja?

Kot sem že omenila, je pri nekaterih rakih prisotnost molekularnih označevalcev, predvsem pri razsejani bolezni, osnovni podatek za odločitev o zdravljenju, običajno s tarčno terapijo. Vendar pa rakave celice pri bolnikih z razsejano boleznijo sčasoma razvijejo odpornost proti temu zdravljenju in bolezen napreduje. Pri nekaterih vrstah raka, na primer pri pljučnem, že poznamo nekaj značilnih mutacij, ki se razvijejo med zdravljenjem s tarčno terapijo in so odgovorne za napredovanje bolezni.

Za nekatere od teh mutacij so že razvita nova tarčna zdravila, ki bolnikom omogočajo nadaljnje uspešno zdravljenje. Tako podaljšujemo čas dobrega obvladovanja bolezni, ki je sicer neozdravljiva. Vedno pa se po določenem času izčrpajo možnosti standardnega zdravljenja in v teh primerih si veliko obetamo od obširnega genomskega profiliranja. Slednje trenutno lahko pomembno pripomore tudi k uspešnejšemu zdravljenju redkih rakov, otroških rakov in rakov neznanega izvora. V prihodnosti obširno genomsko profiliranje lahko vstopi v obravnavo številnih vrst raka, saj se znanje o molekularnih lastnostih tumorjev nenehno razvija in dopolnjuje. Lahko bi rekli, da smo šele vstopili v ero »personalizirane« obravnave bolnikov z rakom.

Pri katerih tumorjih je to profiliranje možno?

Tako rutinsko kot obsežno genomsko profiliranje je možno pri kateremkoli raku, potrebno je le dovolj tumorskega tkiva in seveda ocena o smiselnosti takega testiranja. Pridobiti tumorsko tkivo je včasih težava, predvsem takrat, ko bolezen napreduje po več redih zdravljenja, in ker se mutacije spreminjajo, je za zdravljenje potreben nov vzorec tumorskih celic. Pogosto so tumorji ali zasevki v notranjih organih in niso dostopni za odvzem ali pa so potrebni invazivni postopki. To je precej obremenjujoče za bolnike, zato se v zadnjih letih raziskave usmerjajo v identifikacijo in določanje tumorske DNK iz krvi in v nekaterih primerih to že uporabljamo v klinični praksi.

V kateri fazi obravnave raka pride profiliranje v poštev?Ali se bo uporabljalo v redni praksi ali samo za nekatere primere bolnikov?

Rutinsko genomsko profiliranje pri nekaterih vrstah raka pride v poštev vse od prve diagnoze dalje in potencialno vsakič, ko bolezen napreduje. Poudariti pa je treba, da odločitev o obširnem genomskem profiliranju sodi v domeno izkušenih onkologov, ki so strokovnjaki na svojem področju in vodijo zdravljenje bolnikov z rakom.

Katere ustanove ga bodo imele na voljo?

To je zapleten in drag postopek, za katerega so potrebne prav tako drage aparature in seveda strokovnjaki, ki znajo interpretirati izsledke. Opravlja ga več ustanov v Sloveniji, obširno genomsko profiliranje, kot je FoundationOne, pa se trenutno izvaja v ZDA, je pa tu razvoj izredno hiter in si lahko obetamo številne novosti.